Les sujets de recherche

 

 

 

CLINIQUE PRÉNATALE

 

Les projets de recherche en cours dans le cadre de la clinique de génétique prénatale portent sur :

L’évaluation de l’efficacité de la méthode de diagnostic ciblé par rapport au séquençage de nouvelle génération à grande échelle pour les syndromes prénataux. L’identification d’une maladie génétique sous-jacente chez les foetus avec des anomalies échographiques est une tâche difficile.  Le diagnostic génétique prénatal est souvent limité à l’étude des déséquilibres chromosomiques, soit par une analyse classique de caryotype foetal ou, plus récemment, par CGH-array.  L’étude par CGH ne permet de découvrir la cause génétique sous-jacente que dans moins de 15% des cas.  Récemment, un nombre limité d’études rétrospectives, ont rapporté l’utilisation du séquençage du génome entier (WGS) ou le séquençage de l’exome entier (WES) dans de petites cohortes de nouveau-nés et de foetus avortés avec diverses anomalies structurelles mises en évidence à l’échographie et/ou à l’examen foetopathologique. Ces études ont fourni une preuve de principe de l’efficacité du séquençage de nouvelle génération prénatal à grande échelle (NGS).  Dans ce contexte, il est essentiel de comparer l’efficacité des méthodes de diagnostic ciblé par rapport au séquençage NGS pour les syndromes prénataux.  Ce projet permettra de mettre en place une approche pour l’analyse bioinformatique, une évaluation de l’utilité clinique, et une éventuelle mise en oeuvre clinique de ces nouvelles techniques. (Thèse de Martina Marangoni).

Le diagnostic moléculaire sur cellules fœtales issues de prélèvements endocervicaux. Ce projet a pour but d’offrir une analyse pangénomique précoce en diagnostic prénatal non invasif sur cellules trophoblastiques isolées au niveau du col utérin à partir de 5 semaines de grossesse.  Ce projet nécessitera notamment l’adaptation de la technique de CGH-array, déjà utilisée en diagnostic postnatal dans les syndromes avec malformations congénitales multiples et/ou retard mental, et en diagnostic prénatal invasif, en routine au laboratoire de cytogénétique, en vue de permettre son utilisation sur un nombre réduit de cellules grâce à une étape intermédiaire d’amplification in vitro de l’ADN génomique.  L’implémentation de cette technique de pointe permettra d’identifier au plus tôt, dans les familles à risque, les foetus atteints d’anomalies (sub)chromosomiques. (Thèse de Laura Bourlard).

L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de l’insuffisance ovarienne prématurée idiopathique, ou IOP. Trois approches génomiques seront utilisées. La première est le CGH-array, la seconde est le séquençage à haut débit d’un de panel de gènes potentiellement impliqués dans l’IOP, la troisième est le séquençage d’exome ou du génome complet et sera réservée aux familles avec au moins deux membres présentant une IOP.  Lorsque des variants d’un gène seront significativement associés au développement de l’IOP, nous tenterons de tester leur implication dans le développement d’IOP par des études fonctionnelles in vitro. (Thèse du Dr Asma Sassi).

L’estimation de l’apport des nouvelles technologies de séquençage dans le diagnostic anténatal des malformations congénitales. L’utilisation de description clinique précise (phénotypage) des fœtus en termes internationaux définis (Human Phenotype Ontology) pour l’amélioration de la prioritisation des variants sera évaluée. Nous mettrons au point un outil bioinformatique intégrant le phénotype HPO dans la prioritisation des variants. (Thèse du Dr Cécile Regnard).

 

 

 

 

 

CLINIQUE PÉDIATRIQUE

 

Les activités de recherche de la clinique de génétique pédiatrique ont pour but de découvrir de nouvelles explications aux affections génétiques de l’enfant, qu’il s’agisse de maladies rares et encore orphelines, ou d’affections plus fréquentes comme les problèmes de développement neurologique de l’enfant.

Depuis que les nouvelles technologies de séquençage délivrent des quantités importantes de données, la bio-informatique a pris une place prépondérante dans l’interprétation des variations  génétiques. Une partie importante de nos activités de recherche portent donc sur le développement d’outils informatiques permettant d’explorer les données génétiques d’une manière innovante, en étroite collaboration avec les chercheurs et nos partenaires de l’IB2 (www.IBsquare.be).

Elles portent sur :

– l’exploration fine d’anomalies génétiques bien particulières, la possibilité que certaines affections peuvent être provoquées par plusieurs anomalies génétiques conjointes (oligo/polygénique), et des outils permettant de le mettre en évidence, … la corrélation entre les variations génétiques (génotype) et les symptômes (phénotypes), et les outils pour explorer cette question à grande échelle (Thèse de Youssef Bouyssran).

– le perfectionnement d’outils permettant d’identifier les variations génétiques (assemblage de novo, variant calling,…)

 

 

Une partie de notre activité de recherche vise aussi à explorer plus finement les mécanismes à l’origine de maladies génétiques par le biais d‘expérimentations in vitro, y compris une plate-forme de modélisation en poisson zebre (zebra fish) telles que les maladies neuromusculaires (Thèse de Sandra Coppens), la microcéphalie (Thèse de Sarah Duerinckx), et l’hydrocéphalie (Thèse de Valérie Jacquemin).

 

 

 

 

CLINIQUE ADULTE

 

Plusieurs projets de recherche sont en cours dans le cadre de la clinique de génétique adulte :

« GENESAI » : projet de recherche en collaboration avec l’ULG et l’Université de Strasbourg, dont l’objectif est de découvrir de nouveaux facteurs génétiques responsables de maladies auto-immunes systémiques et de maladies auto inflammatoires, par « whole-exome sequencing » chez une ou plusieurs personnes atteintes dans une même famille. (Thèse du Dr von Frenckell).

“Mutigene testing of inherited fevers in juvenile idiopathic arthritis”: Nous proposons dans cette étude de rechercher par séquençage parallèle massif des mutations/variants au niveau de 25 gènes associés à des pathologies auto inflammatoires connues, dans une cohorte d’AJI systémiques et AJI séronégatives très bien caractérisée cliniquement. Notre laboratoire à Erasme possède l’expertise de ce type d’analyse puisque depuis 2015 nous sommes les seuls en Belgique à proposer une analyse en routine clinique par panel de gènes impliqués dans des pathologies héréditaires auto-inflammatoires.

“Genomic medicine for disorders with multigenic inheritance: assessing evidence”.

Déterminants génétiques de la tolérance à la greffe rénale, et du rejet aigu de greffe. La transplantation rénale est le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale. Le spectre de réponses individuelles aux greffes est large, allant du rejet malgré une compatibilité immunologique optimale, à la situation exceptionnelle de tolérance clinique opérationnelle où le receveur ne rejette pas la greffe malgré l’arrêt de toute médication immunosuppressive. Nous proposons d’étudier les phénotypes en miroir que représentent le rejet, et la tolérance, de greffe rénale, par étude d’association pangénomique (GWAS) et par séquençage de génome complet (WGS) respectivement. Nous avons collecté 41 patients tolérants la greffe rénale, ce qui constitue à notre connaissance la plus vaste cohorte mondiale de ce phénotype exceptionnel, et avons séquencé leur exome complet sur une plate-forme HiSeq2500. Nous collectons de nouveaux patients tolérants via le réseau européen DESCARTES que nous avons initié. Nous voulons à présent compléter l’analyse génétique de nos patients par WGS, et caractériser fonctionnellement les gènes et voies de signalisations impliqués. Notre travail devrait permettre l’identification de nouvelles molécules importantes en transplantation rénale, et par là de nouvelles cibles pharmacologiques et une médecine personnalisée, ainsi qu’une meilleure compréhension du rejet d’organe en général. (Thèse de Annick Massart).

– Nous étudions la corrélation entre le génotype (les mutations génétiques) et le phénotype (la maladie observée) dans le syndrome de Usher. Le syndrome de Usher est la première cause héréditaire de surdité associée à une cécité dans le monde. Cette maladie rare touche 1/20 000 personnes et est extrêmement invalidante. Elle présente une importante variabilité phénotypique et une grande hétérogénéité génétique (10 gènes, 12 loci). Malgré une catégorisation en 3 types nosologiques, la corrélation du génotype au phénotype reste mal connue. Or, elle est indispensable pour permettre au patient d’anticiper le début des symptômes (cécité s’il échet), offrir un conseil génétique plus éclairé et est nécessaire à la mise au point de thérapies ciblées. Notre projet vise à améliorer la corrélation génotype-phénotype du syndrome de Usher, en analysant une vaste cohorte de 250 patients très bien phénotypés en collaboration avec l’Université de Montpellier. Nous remettrons en cause la corrélation habituellement admise entre la sévérité de l’atteinte auditive et rétinienne dans le type 1. Nous validerons, ou non, les prédictions de modèles de souris basés sur la localisation de mutations dans l’orthologue murin. Nous testerons prospectivement l’atteinte rétinienne chez les enfants de moins de 10 ans présentant un Usher type 1. Enfin, chez les patients dont l’analyse des gènes connus est restée négative, nous tenterons d’identifier de nouveaux gènes par l’analyse systématique de mendeliome (mini-exome) chez 10 malades et 5 trios (malade et ses deux parents) (Thèse de Audrey Meunier).

– Nous collaborons également avec les endocrinologues de l’hôpital Erasme et de l’HUDERF, afin de caractériser moléculairement et cliniquement au mieux les familles présentant un phénotype endocrino-(onco)-génétique intéressant.

 

Nos projets de recherche sont soutenus par le Fonds Erasme, la convention Jean Van Damme, le Belgian Kids Fund, le Fonds Iris-Recherche, ARC, INNOVIRIS, le fonds Astellas, et ERA-net E-Rare.

 

Si vous êtes intéressés par l’un de nos thèmes de recherche et que vous désirez vous joindre à notre équipe pour faire un stage, un mémoire, un doctorat ou un post-doctorat, contactez-nous.

 

 

 

 

L’Equipe Recherche

Dr M. Abramowicz : Marc.Abramowicz@erasme.ulb.ac.be

Marc Abramowicz est docteur en médecine, spécialiste en médecine interne, docteur en sciences médicales, et agrégé de l’enseignement supérieur (ULB). Il a accompli un Clinical Fellowship en génétique au Baylor College of Medicine, Tx, USA, et est certifié par le FMGEMS (ECFMG, Philadelphia, Pa, USA). Accrédité en génétique auprès de l’INAMI depuis 1997, il dirige le Centre de Génétique de l’ULB depuis 2009. Il est également chef du service de génétique médicale de l’Hôpital Erasme. Il a présidé la société scientifique nationale belge de génétique (BeSHG) de 2001 à 2004, et préside le Collège de Génétique Humaine de Belgique depuis 2011. Marc Abramowicz enseigne la génétique médicale aux étudiants de BA2 et BiMe3 et la génétique clinique aux étudiants de MA2 et BiMe4 à l’ULB. Il est co-chair d’un groupe de travail du Global Genomic Medicine Collaborative (G2MC, National Academies of Science, Washington DC, USA). Son thème principal de recherche est la génétique du développement cérébral humain, en particulier la microcéphalie.

Dr J. Désir : Julie.Desir@erasme.ulb.ac.be

Le Dr Julie Désir a une formation de médecin spécialiste en Pédiatrie (2007) et un Doctorat en Sciences Médicales (2009). Elle a travaillé 4 ans comme Résidente au Centre de Génétique de l’ULB (reconnaissance comme généticienne en 2010), puis 3 ans comme responsable de l’activité de Génétique Prénatale et Reproductive à l’IPG (Gosselies), elle est actuellement responsable de la Clinique de Génétique Prénatale et Reproductive du Centre de Génétique de l’ULB (depuis 2015). Son activité se partage principalement entre le conseil génétique aux couples,  et le développement et l’interprétation des tests génétiques nécessaires à sa pratique. Elle prend part à des projets de recherche, et des tâches d’enseignement.

I. Pirson : ilpirson@ulb.ac.be

Isabelle Pirson est Docteur en Sciences depuis 1995. Chargé de cours à l’ULB depuis 2000, elle enseigne la signalisation cellulaire en Master en Sciences biomédicales. Elle mène son activité de recherche à l’IRIBHM où elle a dirigé plusieurs thèses de Doctorat dans le domaine de l’étude d’acteurs du cycle des phosphoinositides, impliqués dans la signalisation cellulaire. Elle participe actuellement à l’encadrement des doctorants et mémorants du laboratoire de génétique humaine dans le cadre de l’identification de nouveaux gènes causaux de maladie neuro-développementales comme la microcéphalie ou l’hydrocéphalie.

Dr G. Smits : guillaume.smits@huderf.be

Guillaume Smits est docteur en médecine (1999), docteur en sciences médicales (2003), spécialiste en biologie clinique (génétique et biologie moléculaire, 2004) et médecin accrédité en génétique (2016). Il a accompli deux séjours postdoctoraux à Cambridge au Royaume-Uni de 2004 à 2010. L’un en épigénétique et évolution génomique au Babraham Institute, l’autre en bioinformatique et maladies génomiques au Wellcome Trust Sanger Institute. Il est à l’origine de la création de l’Institut Interuniversitaire de Bioinformatique de Bruxelles (2013), en est un des chercheurs principaux et y organise les séminaires et conférences. Avec le Dr C. Vilain, depuis 2010, ils ont relancé la génétique pédiatrique à l’HUDERF et y ont développé une approche de génomique clinique grâce au soutien de nombreux fonds dont le Belgian Kids Fund, le Fonds iris-Recherche, Innoviris et le rectorat de l’ULB. Guillaume Smits enseigne la génomique pédiatrique aux médecins en formation de pédiatrie à l’ULB. Ses thèmes de recherche sont la bioinformatique, la génomique pédiatrique et le continuum entre les maladies pédiatriques rares et complexes.

Dr C. Vilain : Catheline.Vilain@erasme.ulb.ac.be

Le Dr Catheline Vilain a une formation de médecin spécialiste en pédiatrie (2004) et un doctorat en sciences biomédicales (2004). Après une formation en syndromologie pédiatrique à l’hôpital Robert Debré à Paris, elle travaille depuis 2004 comme généticienne au Centre de Génétique de l’ULB (reconnaissance en génétique 2006). Son activité se partage principalement entre l’évaluation des enfants dans le cadre d’affections génétiques, et le conseil génétique aux familles concernées,  et le développement et l’interprétation des tests génétiques nécessaires à sa pratique. Elle prend part à des projets de recherche, et des tâches d’enseignement.

Dr L. Bourlard : Laura.Bourlard@erasme.ulb.ac.be

Le Dr Laura Bourlard est médecin assistant en génétique. Elle est actuellement en thèse à temps plein depuis 2016 grâce à un mandat de recherche de la Belgian Kid’s Fund. Son thème de recherche porte sur la détection d’anomalies génétiques chez le fœtus à partir d’un frottis de col utérin chez la femme enceinte.

Y. Bouysran : Youssef.Bouysran@erasme.ulb.ac.be

Youssef Bouysran est Master ingénieur chimiste, option bio-ingénierie (Université Libre de Bruxelles). Il a choisi de travailler au service de bioinformatique dans le cadre de son mémoire de fin d’étude. Après avoir travaillé au sein d’une start-up en tant qu’informaticien, il a intégré le laboratoire de génétique humaine de l’ULB en février 2016, afin d’y mener une thèse de doctorat. Le thème de sa recherche porte sur le développement d’outils de priorisation de variants basés sur des données génomiques annotées et des données phénotypiques pour le diagnostic des maladies pédiatriques rares, sujet soutenu par le Belgian’s Kids Fund.

Dr S. Coppens : Sandra.coppens@ulb.ac.be

Le Dr Sandra Coppens est médecin spécialiste en neurologie pédiatrique. Elle est résidente dans la clinique de neuropédiatrie  de l’hôpital Erasme depuis 2013 et participe à la prise en charge des patients pédiatriques au sein du Centre de Référence Neuromusculaire de l’ULB (Hôpital Erasme et HUDERF). Son projet de recherche vise à identifier de nouveaux gènes de myopathie congénitale et de valider leur implication sur un modèle de poisson-zèbre, sous la supervision de Catheline Vilain et Sabine Costagliola. Elle bénéficie d’un mandat de recherche temps-plein du Fonds Erasme depuis 2015.

Dr S. Duerinckx : saduerin@ulb.ac.be

Le Dr Sarah Duerinckx est médecin en spécialisation (2012). Elle est actuellement en activité de recherche à temps plein depuis 2014 grâce à une bourse d’aspirant du FNRS et un soutien du Fonds Erasme. Son thème de recherche porte sur la recherche d’une hérédité digénique dans la microcéphalie primaire par invalidations géniques chez le poisson-zèbre et par analyse d’exomes de patients.

V. Jacquemin : valerie.jacquemin@ulb.ac.be

Valerie Jacquemin est diplômée en Biologie Médicale de l’Université Libre de Bruxelles (2016). Elle a intégré le service de recherche en génétique médicale pour y réaliser son mémoire et y poursuit actuellement sa thèse de doctorat grâce à une bourse de recherche de la Belgian Kid’s Fund. Son intérêt pour la recherche et la clinique l’ont naturellement menée à travailler sur l’identification de nouveaux gènes impliquées dans la physiopathologie de l’hydrocéphalie congénitale primaire.

M. Marangoni : Martina.Marangoni@erasme.ulb.ac.be

Martina Marangoni a obtenu un diplôme de bachelier en Sciences Biologiques de l’Université Roma Tre (Italie) en 2011 et une maîtrise en Biologie avec Spécialisation en Génétique de l’Université Roma Tre (Italie) en 2014. Durant les deux années suivant son diplôme, elle a continué sa formation au Laboratoire de Génétique Médicale de l’’Hôpital Universitaire Tor Vergata (Italie). Martina a rejoint le Laboratoire de Génétique Moléculaire de l’ULB en octobre 2016 en tant que doctorante. Son activité se partage principalement entre le développement et l’interprétation des tests génétiques relatifs aux anomalies congénitales (pré et postnatales).

Dr A. Massart : annick.massart@ulb.ac.be

Le Dr Annick Massart est néphrologue (2009). Elle s’intéresse aux déterminants génétiques qui contribuent à modeler la réponse de l’hôte à son greffon rénal; du rejet à l’acceptance éventuelle. Elle a été résidente dans la clinique de transplantation rénale de l’hôpital Erasme pendant 4 ans, entrecoupés par un engagement de 5 mois au Royal Free Hospital de Londres. Grâce à un financement du fonds Erasme d’abord puis du FNRS, elle mène des recherches sur les déterminants génétiques d’une forme extrême d’acceptance du greffon rénal sans immunosuppression.

Dr C. Regnard : Cecile.Regnard@erasme.ulb.ac.be

Cécile Regnard est Gynécologue Obstétricienne depuis 2007, diplômée de l’Université Libre de Bruxelles et spécialiste en diagnostic anténatal. Après 10 ans de pratique du diagnostic anténatal au CHU de Charleroi où elle met en place des réunions régionales interdisciplinaires de médicine périnatale, elle poursuit actuellement son activité d’échographiste au CHU de Tivoli et à la Clinique Edith Cavell.

Forte de cette expérience clinique elle se spécialise depuis 2015 en génétique. Son projet de recherche est d’évaluer le diagnostic de malformations détectées durant la la grossesse et après la naissance par les nouvelles techniques de séquençage à haut débit.

Dr A. Sassi : Asma.Sassi@erasme.ulb.ac.be

Le Dr Asma Sassi est médecin spécialiste en gynécologie-obstétrique (2013). Elle s’intéresse à la prise en charge de l’infertilité. Elle est résidente à la clinique de fertilité de l’hôpital Erasme depuis 2013 et actuellement en activité de recherche à temps plein depuis 2016 grâce à un mandat de recherche du Fond Erasme. Son thème de recherche porte sur l’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP).

Dr I. Vandernoot : Isabelle.Vandernoot@erasme.ulb.ac.be

Le Dr Isabelle Vandernoot a une formation de médecin spécialiste en Médecine Interne Générale (2015) et un Doctorat en Sciences Médicales (défense prévue en 2017). Elle travaille depuis 2 ans comme Résidente au Centre de Génétique de l’ULB et consulte à présent sur différents sites dans le cadre de la Clinique de Génétique Adulte, avec quelques consultations spécifiquement dédiées à l’oncogénétique. Son activité se partage principalement entre le conseil génétique aux patients  et le développement et l’interprétation des tests génétiques nécessaires à sa pratique. Elle prend part à des projets de recherche et des tâches d’enseignement.